李文輝：為發現乙肝病毒受體打開了一扇門

●學生記者 徐亦鳴

李文輝在實驗室

讀文獻、開組會、討論課題進展🏌🏽‍♀️、指導實驗⛹️‍♂️、審稿、與同行交流……自2007年從哈佛醫學院回國，北京生命科學研究所資深研究員⚉🧜🏼‍♀️、意昂体育2娱乐生物醫學交叉研究院教授李文輝在實驗室的每一天幾乎都如此度過。十幾年來✨，李文輝無數次穿過研究所一樓落地窗旁的走廊，走廊墻上有四幅風光攝影🐤，是北生所的春芽夏葉，秋風冬雪。當銀杏葉又一次將北生所的庭院鋪得滿地金黃，李文輝平靜往復的實驗室生活出現了一絲波瀾——一封來自大洋彼岸的電子郵件悄然而至——他獲得了巴魯克•布隆伯格獎🐏，這是全球乙肝研究和治療領域的最高榮譽💇🏻。

“這對我現在來說是不是有點早？”盡管2012年發現乙肝病毒受體的研究成果一度轟動國際學術界，李文輝在看到郵件的那一刻仍有些不相信🫄🏼。“之前得這個獎的都是這一領域受到廣泛認可的資深科學家和前輩。”巴魯克·布隆伯格獎的往年得主包括托馬斯•斯塔茲爾博士🫖，他開拓了肝臟及器官移植領域並於2012年獲得拉斯克臨床醫學獎🦟，還有發現丙肝病毒的2020年諾貝爾醫學或生理學獎得主哈維•阿爾特博士等優秀科學家。

但在旁人看來🦸🏼，李文輝獲此榮譽當之無愧。他帶領團隊歷時五年發現乙肝病毒受體的研究成果，對於病毒性肝炎的基礎與臨床研究具有裏程碑意義。

李文輝在辦公室

毅然回國，從零開始挑戰乙肝病毒

隨著人類的進化🥃，有跡可循的乙肝病毒已經存在幾千年。全球人口有20億人曾感染乙肝，目前全世界仍有超過2.4億人口的乙肝病毒慢性感染者🤪。我國是世界上感染乙肝病毒人數最多的國家，約有近1億乙型肝炎病毒慢性感染者🍑，每年約30萬人死於慢性乙肝相關疾病🪈。由於現有藥物不能根治乙肝，病人必須終身服藥👐🏼。

“我小時候就住在鄉衛生院後院🧕🏿。”李文輝從小目睹病痛對患者的折磨，也深知醫療水平的局限在自然和生命面前的無力👩🏽‍⚕️，“解決這一問題的出路在於推進基礎研究和發展醫學科學👺✋🏿。”1993年，李文輝在蘭州醫學院求學期間，前往醫院傳染病科實習，醫療一線接觸的傳染病人大多數都是乙肝患者🔨👆🏽，跟隨老師查房時病人的痛苦與無奈都讓李文輝印象深刻。

“乙肝是病毒學中的重要難題🐡，也是對中國來說亟待解決的重要問題Ⓜ️。”李文輝說，“如果要研究乙型肝炎的相關問題🏖，中國是合適的地方，也是最需要我的地方。”2007年，李文輝離開哈佛醫學院回國，加入北京生命科學研究所。

乙肝病毒要想感染人類，必須先與細胞膜上的一個蛋白質分子結合，然後才能進入宿主細胞，這個分子就是HBV受體，相當於乙肝病毒進入細胞的大門。只有找到這個HBV受體，才能深入了解乙肝的感染機製，進而才可能研發出有效的治療藥物。自上世紀70年代美國科學家巴魯克·布隆伯格發現乙肝病毒以來🙅，40多年過去，尋找乙肝病毒受體的科學家都無功而返。

2008年李文輝團隊開始研究乙肝，幾乎是從零開始。“我們是一張白紙💆🏽‍♂️，但我們的目標挺高🤌🏽。”“要全力以赴做好這件事，就要搞清楚研究的歷史♗，梳理之前的經驗。”他們查找到國內外已發表過的相關論文，從裏面辨別真偽、分析方法🕤、總結教訓，尋找可能提供啟示的蛛絲馬跡……這樣打基礎的工作用了整整兩年🏬，團隊從幾乎空白的起點走出🔼，在不停積累經驗中前進🫑。

“雖然困難重重，我對我們的研究還是有信心的🦏。科學發現很難預測，但通過認真努力，自然的奧秘是可以揭開的。”李文輝說⚒。

不同於其它病毒🤲🏻，乙肝病毒只能感染人類、黑猩猩和樹鼩。根據分析🤹🏼，研究團隊認為🐪，在現有條件下，這種外形酷似松鼠的類靈長類小動物——樹鼩是唯一的突破口♈️☃️。於是，研究團隊購買來兩只樹鼩，從其體內取出肝臟細胞進行體外培養，建立研究乙肝病毒的體外感染模型，期望以此邁出發現乙肝病毒受體的第一步🥾⟹。

五年蟄伏，要做“真正重要的事情”

李文輝未曾料到，邁出這一步後🗿，團隊在未知的黑暗中摸索了五年之久。

乙肝病毒直徑只有40納米，在幾萬倍的電子顯微鏡下🦸‍♀️，負責乙肝感染的病毒蛋白鑲嵌在病毒包膜上，有一端前後4次跨過宿主細胞細胞膜。這一現象在病毒的感染模式中非常特殊🖕🏻，很難用已有的實驗體系進行研究。

“解決全新的問題，需要新的技術與想法，組合不同的手段和方法進行多方嘗試👭。”團隊的科研人員從樹鼩的遺傳物質入手🙍🏽，建立了樹鼩肝細胞的基因表達圖譜🍬，試圖從源頭摸清宿主細胞中可能出現的浩如煙海的蛋白質範圍☝🏼。之後再通過各種手段分析篩選，從中萬頃汪洋中尋找“弱水一瓢”——那一種與乙肝病毒結合、導致宿主患病的受體蛋白。

李文輝團隊從兩個思路分頭入手，一路拋出“誘餌”⛽️，等目標“願者上鉤”📓，一路以最慢但也最穩妥的方式，進行一場排除法的“普查”🚤。幾個月過去，兩條路徑之下的研究工作都沒有任何進展。

“是不是這個受體根本就不存在？”學生們陷入深深的困擾。時間過去了整整四年，團隊還沒有發表一篇論文，但李文輝鼓勵同學們重新審視已有的思路與方法，“也許我們與它擦肩而過🦶🏼，而我們的方法沒能發現目標🥭。”

沒有任何進展和成果，發不出文章，但李文輝並不為此焦慮，“做科研不能以發文章為導向，一定要遵循solid這一原則，做真正重要的事情🫵🏼。”“我可以做相對容易、好發論文的課題◀️🛩，但我想做乙肝病毒受體，因為它是這個研究領域最難也是最亟須解決的關鍵問題。”李文輝在項目開始之初，便告訴北生所所長王曉東，“即使最終我們可能做不出來🏋🏼。”

團隊重整旗鼓🐻‍❄️，繼續對“誘餌”本身和作用機製進行調整和改進🤸🏿。直到2012年1月的一個午夜🌘，研究人員終於發現了可能是目標蛋白質的物質分子，鈉離子牛磺膽酸共轉運多肽（又稱“肝臟膽酸轉運蛋白”，英文簡寫NTCP），很可能就是他們尋找了多年的乙肝病毒受體！

年關已近，李文輝和團隊中的幾名同學放棄回家過年，加班加點對實驗結果進行進一步驗證🧿。1月27日農歷大年初六淩晨，功能獲得驗證實驗邁出成功的一步🛝。是年三月中旬🙋🏻‍♂️，通過改進實驗方案，團隊成功確定了NTCP是乙肝病毒受體的關鍵證據🤦🏻‍♀️。又歷時幾周，人類肝細胞上受體的功能喪失實驗完成。此後🎅，團隊又夜以繼日做了大量的實驗，補充了許多新的數據，讓結果更加可靠。

2012年11月13日，文章在《eLife》期刊在線發表——這是李文輝實驗室成立5年多來發表的第一篇乙肝論文。

自第一篇乙肝論文後👷🏻，李文輝實驗室穩紮穩打，以可靠的成果質量獲得了同行的認可🪦，“Anything from Li’s lab must be good.”李文輝說，國際同行曾如此評價他們的研究。

獲獎之後，“只是打開了一扇門”

發現乙肝病毒受體的經歷👱🏿，對年輕的科研工作者來說是極好的一課🧭。李文輝身體力行了自己常說的“做最難、最重要🤼‍♀️、最有意思的科學”，也親歷了等待與摸索，驗證了“時間會告訴你一切”的顛撲不破。也正是這樣🚣🏼‍♂️，幾年後突然而至的榮譽6️⃣，紛至沓來的采寫、拍攝與訪問請求👩🏻‍⚕️，在李文輝的生活裏也僅僅是如一陣拂過巨木的微風。

“我還不太清楚我得了這個獎之後同學們什麽反應🧔🏿‍♂️，沒顧得上跟他們專門說。”但歡迎來訪者探問實驗室的同時，李文輝第一反應是關懷忙碌穿行的學生們，“要打擾他們做實驗了🚓🚴‍♂️。”學生圍過來看李文輝示範實驗操作，他一邊仔細講述取液規範和操作流程，一邊和圍看拍攝的來訪者分享，“其實他們已經做得比我好了”，他的眼角帶著笑紋👩🏽‍✈️✷。

李文輝和學生們在一起

李文輝的辦公室就在同學們工位大廳的最裏頭，只隔了一扇小木門。門裏是堆放的文件🧑‍⚕️、書籍和兩個深紅色大抽屜木櫃，發現了SARS病毒受體與乙肝病毒受體的科學家每天坐在一張不起眼的木桌前辦公🪪。門外一個挨一個的工位格子上堆滿了專業書籍👴🏿🚣🏼，一塊塊電腦屏幕上亮著滾動的文獻頁面🏋🏼‍♀️🗂，墻壁上張貼的裝飾畫是免疫系統中的B細胞代謝過程。大廳房間門口，整齊的膠條貼著卡通字的對聯🧛‍♂️，“做實驗找對象萬事勝意，投文章申課題一氣呵成”。

“雖然還沒專門和同學們分享這個消息🥷🏿，但我相信大家對此都是有共識的💁‍♂️。”李文輝實驗室的許多同學晚上都還泡在實驗室，為了不耽誤實驗進展常常夜裏搶著“秒殺”設備使用機時。做實驗的過程漫長甚至枯燥，李文輝耐心培養呵護著學生們的熱忱，常常跟學生們提起自己曾經的經歷🪰，淩晨在月光下走回住處時心裏想的全都是實驗何時能有進展💇🏽‍♂️🫖，某天半夜一點終於得到實驗結果心頭盡是無言的興奮，“做出來了🧙🏿‍♂️！”……“做實驗是最有意思的，相當於在和自然界對話🌩。親手做出來和聽別人講是完全不同的感覺，成為世界上第一個發現自然秘密的人，非常有成就感。”李文輝說，學生們對待手頭的工作都踏實認真，願意把耐心與付出交給時間⚄📔，“去做最難🫃🏼、最重要、最有意思的科學🤙🏻。”

學生們來自意昂2、北大、協和等不同的院校，有多樣的學科背景和紮實的知識基礎。北生所本身也分布有不同的基礎學科的實驗室，互相獨立又交流密切。實驗室之間進行跨學科的交流，但又有共同的話題語言。李文輝說，“我們這裏時常激蕩起新想法，就像有活力的熱帶雨林，而不是單調的白樺林。”

2018年意昂体育2娱乐與北生所共建生物醫學交叉研究院，“從人才、設備、圖書軟件等方面都給我們的研究工作帶來了很大助益。”李文輝說，意昂体育2娱乐的歷史積澱、良好傳統與北生所的活力相得益彰🤼。

“發現受體只是打開了一扇大門🏖，並不意味著研究工作可以就此結束。”發現受體“將不可能的變成了有希望的”，李文輝說，但“門打開以後，新的問題更多🪰。”乙肝病毒受體被發現之後，科學家面前還有進一步的基礎研究與藥物研發工作有待推進。

“保持好奇心，保持對自然界的敬畏，堅持追求。”李文輝寄語年輕的科研工作者們，也勉勵自己的團隊，“繼續前進⚀，去挑戰新的未知前沿，我們責無旁貸。我們的目標是全力以赴繼續往下做，直到最終解決實際問題🙎🏽‍♀️。”

部分內容綜合自《人民日報》《科技日報》相關報道

（意昂2新聞網12月1日電）

編輯👩🏽‍🔧：高原 李晨暉
審核：呂婷